Science：鉴定出人体最为致命性疟原虫的基因组漏洞
2019/3/20 11:14:44
1. Science：鉴定出人体最为致命性疟原虫的基因组漏洞
doi:10.1126/science.aap7847; doi:10.1126/science.aat5092
为了理解疟原虫需要哪些基因，在一项新的研究中，来自美国南佛罗里达大学和英国维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员破坏了恶性疟原虫的 5400 个基因中的几乎每个基因。令人吃惊地，他们首次发现这些基因中的一半以上是这种疟原虫在红细胞中生长所必需的。相 关研究结果发表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，论文标题为「Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis」。
来自维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员在去年利用小鼠疟原虫---伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）---开展了一项相关的研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.030），但是致命性的人体疟原虫需要采用一种不同的方法。在这项新的研究中，这些研究人员使 用了一种被称作 piggyBac 转座子插入突变的技术随机地让恶性疟原虫基因失活，随后开发出一种新的 DNA 测序技术来鉴定哪些恶性疟原虫基因受到影响。
这些研究人员产生 38000 多种突变，然后寻找没有发生变化的基因，这意味着它们是恶性疟原虫生长所必需的。他们发现 2600 多个必需基因，其中大约 1000 个基因在所有疟原虫物种中是保守的，并且具有完全未知的功能。此外，他们发现的很多必需基因位于蛋白酶体通路 中，这就使得这个通路成为克服青-蒿素耐药性的一个良好靶标。
2. Science：为何轻微触摸就会导致严重的瘙痒？
doi:10.1126/science.aar5703; doi:10.1126/science.aat5617
如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的 Hongzhen Hu 和同事们通过研究小鼠发现皮肤中的被称作梅克尔细胞（Merkel cell）的触觉受体的数量会随着这些小鼠衰老而下降。他们也发现具有干性皮肤的小鼠具有更少的触觉受体。当利用科学家们用来研究瘙痒反应的毛发状尼龙装置戳这些小鼠时，没有如此多的梅克尔细胞使得瘙痒更可能成为问题。相关研究结果发表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，论文标题为「Piezo2 channel–Merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch」。
Hu 说，「随着梅克尔细胞的数量下降，与触觉有关的瘙痒问题增加了。梅克尔细胞究竟发挥什么作用仍然并不是清楚的，不过我们的发现提示着它们有助于控制这种瘙痒反应。当你失去这些细胞时，它们抑制瘙痒的能力也就丧失了。」
在进一步的实验中，这些研究人员研究了经过基因改造的小鼠：它们的梅克尔细胞能够利用一种化合物加以激活。当让这些小鼠服用这种化合物时，它们触摸这种毛发状尼龙装置时更不可能发生瘙痒。
这些研究人员还鉴定出第二个潜在的治疗靶点---梅克尔细胞表面上的一种似乎控制瘙痒的蛋白。这种称为 Piezo2 的蛋白位于梅克尔细胞的细胞膜表面上。在这些小鼠实验中，他们发现 Piezo2 蛋白在控制梅克尔细胞抑制瘙痒中发挥着作用。
3. Science：细胞毒性 T 细胞竟让自身免疫疾病更加严重！
doi:10.1126/science.aao4555
在一项新的研究中，来自英国帝国理工学院的研究人员利用小鼠模型和人细胞样品，研究了免疫系统中的一种特定的被称作 C1q 的组分。相关研究结果发表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，论文标题为「C1q restrains autoimmunity and viral infection by regulating CD8+ T cell metabolism」。
C1q 分子是补体系统的一部分。当身体遭受细菌或病毒等入侵者攻击时，补体系统协助发出警报，并且协助身体开展免疫防御。一小部分人不能够产生 C1q 分子，也因此患上狼疮。
这些研究人员发现 C1q 在调节一种保护身体免受病毒和癌症攻击的免疫细胞如何消耗它们的能量---一种被称作代谢的过程---中发挥着重要的作用。特别地，C1q 控制着这种被称作细胞毒性 T 细胞（即 CD8 阳性 T 细胞）的免疫细胞的存活和功能。这些免疫细胞就像是免疫系统的保镖，摧毁给身体带来威胁的病毒等入侵者或者发生癌变的细胞。他们发现当这些细胞毒性 T 细胞的数量变得太高时，它们开始发生功能故障和攻击身体，而且狼疮症状变得更加严重。这可能就是狼疮患者当遭受病毒感染时突然症状发作的原因。
帝国理工学院的 Marina Botto 教授解释道，尽管狼疮的最初触发因素仍然是未知的，但是这种疾病可能是由病毒感染触发的细胞毒性 T 细胞增殖得以持续存在。
4. Science：在纳米尺度下观察骨的分层结构
doi:10.1126/science.aao2189
在较长的长度尺度上，人们已知骨具有分层结构，在这种分层结构中，磷酸钙的小晶体自我排列在骨胶原蛋白螺旋周围。这就构成了更大的结构，比如密质骨中发现的骨单位（osteon）。 然而，在较短的长度尺度内，这种层次结构是否存在呢？通过将三维电子断层扫描与二维电子显微镜相结合，Natalie Reznikov 等人从纳米级尺度开始观察到骨的结构排序。在这种最小尺度下，针状的矿物质单元形成薄板，这些薄板堆栈在一起桥接多个骨胶原蛋白单元。
5. Science：从结构上阐明人 SK4-CaM 通道复合物的激活机制
doi:10.1126/science.aas9466
小电导钙离子激活钾离子通道（small-conductance Ca2+-activated K+ channel, SK 离子通道）在整个神经系统中表达并影响神经元的内在兴奋性和突触传递。细胞内钙浓度的增加打开这种 SK 离子通道，从而允许钾离子跨过细胞膜。Chia-Hsueh Lee 和 Roderick MacKinnon 报道人 SK4-钙调蛋白（SK4-CaM）通道复合物的低温电镜结构。当钙离子结合到钙调蛋白上时，激活就发生了，其中钙调蛋白具有两个称为 C 和 N 的裂片结构，且这两个裂片结构由一个柔性区域分隔开。这种通道四聚体中的每个单体组成性地结合到钙调蛋白的 C 裂片上。钙调蛋白的 N 裂片在结合钙离子之前是合理无约束的。与钙离子结合后，它结合到这种通道上并诱导这种通道发生构象变化，从而打开这种通道。
6. Science：蛋白 CORNICHON 对 GLR 通道的分选和调节维持花粉管中的钙离子平衡
doi:10.1126/science.aar6464
钙电流是小芥菜植物拟南芥中的正在发育的花粉管的特征，并与花粉管尖端的生长相关联。 这种系统构成一种筛选植物中的钙离子信号传导机制的实用模型。Michael M. Wudick 等人分析了谷氨酸受体样（GLR）通道的多种变体，并发现一些变体单独地发挥作用，而另一些变体人成对或成三地发挥作用。GLR 通道的亚细胞定位是对 CORNICHON 分选蛋白作出的复杂反应：这种分选蛋白让一些 GLR 通道位于质膜处，并将其他的 GLR 通道转运至内部钙储库中。生长中的花粉管尖端处的钙电流明显整合了多种细胞内电流。
7. Science：新研究揭示意识知觉
doi:10.1126/science.aar7186; doi:10.1126/science.aat5616
能够产生意识知觉的神经机制是什么？为什么一些图像让人产生潜意识？Bram van Vugt 等人训练猴子鉴别低对比度的图像并比较大脑脑区域 V1、V4 和背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex）中的神经元活动。一些刺激成功地让猴子产生意识，另一些刺激依赖于它们的传播而让猴子产生潜意识，对于较弱的刺激而言，这种传播是存在变化的。强烈传播的刺激在高级大脑区域引发了一种称为「放电（ignition）」的状态，从而导致关于短暂刺激的信息变得持续存在，并通过许多大脑区域之间的反复相互作用而重复传播。
8. Science：形态发生素梯度重建揭示 Hedgehog 信号通路设计原理
doi:10.1126/science.aao0645
为了将发育生物学的见解转化为医学应用，人们需要开发确保细胞正确定位的技术。 在发育期间，形态发生素（morphogen, 也译作成形素）梯度允许精确的高度可重现的图案形成。通过体外实验和建模，Pulin Li 等人测试了 Hedgehog（HH）信号通路的不寻常特性的影响。当没有配体结合时，HH 形态发生素受体 Patched（PTCH）发出抑制信号，这种抑制信号可通过配体结合加以抑制。PTCH 也通过螯合 HH 配体来调节这种抑制信号的空间分布。此外，通过这种受体传导的信号促进更多的抑制性受体合成。这些特征有助于加速梯度形成并解释当形态发生素产生速率发生变化时这种系统的稳健性。
9.Science：更新世北非人基因组将近东人群和撒哈拉以南非洲人群关联起来
doi:10.1126/science.aar8380
人们的普遍看法是欧亚大陆人主要起源自大约 5 万到 10 万年前一群从撒哈拉以南非洲地区迁移出来的人。现今的北非人的大部分祖先与今天的近东人（Near Easterner）是相同的，但是与撒哈拉以南非洲地区的人并不是相同的。为了研究这个难题，Marieke van de Loosdrecht 等人对在摩洛哥东部塔弗拉尔特（Taforalt）洞穴发现的距今大约 15000 年前的 7 个人的骨骼样本的高质量 DNA 进行了测序。塔弗拉尔特发现洞穴发现的这些人与近东的纳图夫人（Natufian）具有最为密切的亲缘关系，他们的三分之一祖先来自撒哈拉以南非洲地区。尽管归属于伊比利亚-莫鲁斯（Iberomaurusian）文化，但是并没有发现西欧人基因渗入的证据。现今的或古代的全新世非洲人群都不是撒哈拉以南非洲人的遗传组分的良好替代物。
10. Science：DASH/Dam1c 复合物结构揭示它在酵母动粒-微管界面中的作用
doi:10.1126/science.aar643
当细胞准备分裂时，它会将它的 DNA 复制为成对的染色体，其中每条染色体称为染色单体。微管通过被称作动粒（kinetochore）的蛋白复合物附着于染色体对上。在细胞分裂过程中，微管解聚合作用让组成每个染色体对的两条染色单体分开。Simon Jenni 和 Stephen C. Harrison 描述了酵母动粒的一个基本成分---DASH/Dam1c 复合物---的结构，其中这种 DASH/Dam1c 复合物在微管周围形成一种环状结构。这种结构显示了 DASH/Dam1c 环如何与微管和动粒组分相互作用，从而使得动粒能够通过生长和缩短循环追踪到微管的末端。
doi:10.1126/science.aap7847; doi:10.1126/science.aat5092
为了理解疟原虫需要哪些基因，在一项新的研究中，来自美国南佛罗里达大学和英国维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员破坏了恶性疟原虫的 5400 个基因中的几乎每个基因。令人吃惊地，他们首次发现这些基因中的一半以上是这种疟原虫在红细胞中生长所必需的。相 关研究结果发表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，论文标题为「Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis」。
来自维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员在去年利用小鼠疟原虫---伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）---开展了一项相关的研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.030），但是致命性的人体疟原虫需要采用一种不同的方法。在这项新的研究中，这些研究人员使 用了一种被称作 piggyBac 转座子插入突变的技术随机地让恶性疟原虫基因失活，随后开发出一种新的 DNA 测序技术来鉴定哪些恶性疟原虫基因受到影响。
这些研究人员产生 38000 多种突变，然后寻找没有发生变化的基因，这意味着它们是恶性疟原虫生长所必需的。他们发现 2600 多个必需基因，其中大约 1000 个基因在所有疟原虫物种中是保守的，并且具有完全未知的功能。此外，他们发现的很多必需基因位于蛋白酶体通路 中，这就使得这个通路成为克服青-蒿素耐药性的一个良好靶标。
2. Science：为何轻微触摸就会导致严重的瘙痒？
doi:10.1126/science.aar5703; doi:10.1126/science.aat5617
如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的 Hongzhen Hu 和同事们通过研究小鼠发现皮肤中的被称作梅克尔细胞（Merkel cell）的触觉受体的数量会随着这些小鼠衰老而下降。他们也发现具有干性皮肤的小鼠具有更少的触觉受体。当利用科学家们用来研究瘙痒反应的毛发状尼龙装置戳这些小鼠时，没有如此多的梅克尔细胞使得瘙痒更可能成为问题。相关研究结果发表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，论文标题为「Piezo2 channel–Merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch」。
Hu 说，「随着梅克尔细胞的数量下降，与触觉有关的瘙痒问题增加了。梅克尔细胞究竟发挥什么作用仍然并不是清楚的，不过我们的发现提示着它们有助于控制这种瘙痒反应。当你失去这些细胞时，它们抑制瘙痒的能力也就丧失了。」
在进一步的实验中，这些研究人员研究了经过基因改造的小鼠：它们的梅克尔细胞能够利用一种化合物加以激活。当让这些小鼠服用这种化合物时，它们触摸这种毛发状尼龙装置时更不可能发生瘙痒。
这些研究人员还鉴定出第二个潜在的治疗靶点---梅克尔细胞表面上的一种似乎控制瘙痒的蛋白。这种称为 Piezo2 的蛋白位于梅克尔细胞的细胞膜表面上。在这些小鼠实验中，他们发现 Piezo2 蛋白在控制梅克尔细胞抑制瘙痒中发挥着作用。
3. Science：细胞毒性 T 细胞竟让自身免疫疾病更加严重！
doi:10.1126/science.aao4555
在一项新的研究中，来自英国帝国理工学院的研究人员利用小鼠模型和人细胞样品，研究了免疫系统中的一种特定的被称作 C1q 的组分。相关研究结果发表在 2018 年 5 月 4 日的 Science 期刊上，论文标题为「C1q restrains autoimmunity and viral infection by regulating CD8+ T cell metabolism」。
C1q 分子是补体系统的一部分。当身体遭受细菌或病毒等入侵者攻击时，补体系统协助发出警报，并且协助身体开展免疫防御。一小部分人不能够产生 C1q 分子，也因此患上狼疮。
这些研究人员发现 C1q 在调节一种保护身体免受病毒和癌症攻击的免疫细胞如何消耗它们的能量---一种被称作代谢的过程---中发挥着重要的作用。特别地，C1q 控制着这种被称作细胞毒性 T 细胞（即 CD8 阳性 T 细胞）的免疫细胞的存活和功能。这些免疫细胞就像是免疫系统的保镖，摧毁给身体带来威胁的病毒等入侵者或者发生癌变的细胞。他们发现当这些细胞毒性 T 细胞的数量变得太高时，它们开始发生功能故障和攻击身体，而且狼疮症状变得更加严重。这可能就是狼疮患者当遭受病毒感染时突然症状发作的原因。
帝国理工学院的 Marina Botto 教授解释道，尽管狼疮的最初触发因素仍然是未知的，但是这种疾病可能是由病毒感染触发的细胞毒性 T 细胞增殖得以持续存在。
4. Science：在纳米尺度下观察骨的分层结构
doi:10.1126/science.aao2189
在较长的长度尺度上，人们已知骨具有分层结构，在这种分层结构中，磷酸钙的小晶体自我排列在骨胶原蛋白螺旋周围。这就构成了更大的结构，比如密质骨中发现的骨单位（osteon）。 然而，在较短的长度尺度内，这种层次结构是否存在呢？通过将三维电子断层扫描与二维电子显微镜相结合，Natalie Reznikov 等人从纳米级尺度开始观察到骨的结构排序。在这种最小尺度下，针状的矿物质单元形成薄板，这些薄板堆栈在一起桥接多个骨胶原蛋白单元。
5. Science：从结构上阐明人 SK4-CaM 通道复合物的激活机制
doi:10.1126/science.aas9466
小电导钙离子激活钾离子通道（small-conductance Ca2+-activated K+ channel, SK 离子通道）在整个神经系统中表达并影响神经元的内在兴奋性和突触传递。细胞内钙浓度的增加打开这种 SK 离子通道，从而允许钾离子跨过细胞膜。Chia-Hsueh Lee 和 Roderick MacKinnon 报道人 SK4-钙调蛋白（SK4-CaM）通道复合物的低温电镜结构。当钙离子结合到钙调蛋白上时，激活就发生了，其中钙调蛋白具有两个称为 C 和 N 的裂片结构，且这两个裂片结构由一个柔性区域分隔开。这种通道四聚体中的每个单体组成性地结合到钙调蛋白的 C 裂片上。钙调蛋白的 N 裂片在结合钙离子之前是合理无约束的。与钙离子结合后，它结合到这种通道上并诱导这种通道发生构象变化，从而打开这种通道。
6. Science：蛋白 CORNICHON 对 GLR 通道的分选和调节维持花粉管中的钙离子平衡
doi:10.1126/science.aar6464
钙电流是小芥菜植物拟南芥中的正在发育的花粉管的特征，并与花粉管尖端的生长相关联。 这种系统构成一种筛选植物中的钙离子信号传导机制的实用模型。Michael M. Wudick 等人分析了谷氨酸受体样（GLR）通道的多种变体，并发现一些变体单独地发挥作用，而另一些变体人成对或成三地发挥作用。GLR 通道的亚细胞定位是对 CORNICHON 分选蛋白作出的复杂反应：这种分选蛋白让一些 GLR 通道位于质膜处，并将其他的 GLR 通道转运至内部钙储库中。生长中的花粉管尖端处的钙电流明显整合了多种细胞内电流。
7. Science：新研究揭示意识知觉
doi:10.1126/science.aar7186; doi:10.1126/science.aat5616
能够产生意识知觉的神经机制是什么？为什么一些图像让人产生潜意识？Bram van Vugt 等人训练猴子鉴别低对比度的图像并比较大脑脑区域 V1、V4 和背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex）中的神经元活动。一些刺激成功地让猴子产生意识，另一些刺激依赖于它们的传播而让猴子产生潜意识，对于较弱的刺激而言，这种传播是存在变化的。强烈传播的刺激在高级大脑区域引发了一种称为「放电（ignition）」的状态，从而导致关于短暂刺激的信息变得持续存在，并通过许多大脑区域之间的反复相互作用而重复传播。
8. Science：形态发生素梯度重建揭示 Hedgehog 信号通路设计原理
doi:10.1126/science.aao0645
为了将发育生物学的见解转化为医学应用，人们需要开发确保细胞正确定位的技术。 在发育期间，形态发生素（morphogen, 也译作成形素）梯度允许精确的高度可重现的图案形成。通过体外实验和建模，Pulin Li 等人测试了 Hedgehog（HH）信号通路的不寻常特性的影响。当没有配体结合时，HH 形态发生素受体 Patched（PTCH）发出抑制信号，这种抑制信号可通过配体结合加以抑制。PTCH 也通过螯合 HH 配体来调节这种抑制信号的空间分布。此外，通过这种受体传导的信号促进更多的抑制性受体合成。这些特征有助于加速梯度形成并解释当形态发生素产生速率发生变化时这种系统的稳健性。
9.Science：更新世北非人基因组将近东人群和撒哈拉以南非洲人群关联起来
doi:10.1126/science.aar8380
人们的普遍看法是欧亚大陆人主要起源自大约 5 万到 10 万年前一群从撒哈拉以南非洲地区迁移出来的人。现今的北非人的大部分祖先与今天的近东人（Near Easterner）是相同的，但是与撒哈拉以南非洲地区的人并不是相同的。为了研究这个难题，Marieke van de Loosdrecht 等人对在摩洛哥东部塔弗拉尔特（Taforalt）洞穴发现的距今大约 15000 年前的 7 个人的骨骼样本的高质量 DNA 进行了测序。塔弗拉尔特发现洞穴发现的这些人与近东的纳图夫人（Natufian）具有最为密切的亲缘关系，他们的三分之一祖先来自撒哈拉以南非洲地区。尽管归属于伊比利亚-莫鲁斯（Iberomaurusian）文化，但是并没有发现西欧人基因渗入的证据。现今的或古代的全新世非洲人群都不是撒哈拉以南非洲人的遗传组分的良好替代物。
10. Science：DASH/Dam1c 复合物结构揭示它在酵母动粒-微管界面中的作用
doi:10.1126/science.aar643
当细胞准备分裂时，它会将它的 DNA 复制为成对的染色体，其中每条染色体称为染色单体。微管通过被称作动粒（kinetochore）的蛋白复合物附着于染色体对上。在细胞分裂过程中，微管解聚合作用让组成每个染色体对的两条染色单体分开。Simon Jenni 和 Stephen C. Harrison 描述了酵母动粒的一个基本成分---DASH/Dam1c 复合物---的结构，其中这种 DASH/Dam1c 复合物在微管周围形成一种环状结构。这种结构显示了 DASH/Dam1c 环如何与微管和动粒组分相互作用，从而使得动粒能够通过生长和缩短循环追踪到微管的末端。
